近年来，精准医疗成为肿瘤诊疗发展的新方向，以免疫治疗为代表的创新性治疗手段表现抢眼，其在较短的时间内取得了飞速的进步。替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，2019年12月获得NMPA批准，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。2020年4月，替雷利珠单抗成为首个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗。此外，替雷利珠单抗在肝癌、肺癌、鼻咽癌等患者中进行的几项关键临床试验也取得了良好的疗效和安全性结果。 近日，Journal for Immuno Therapy of Cancer杂志发表了替雷利珠单抗用于晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（RATIONALE 102）的最新结果。 替雷利珠单抗是一款经过创新性结构改造的人源化IgG4抗PD-1抗体药物，具有独特的作用机制：与PD-1结合的Fab段具有特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。此外，替雷利珠单抗是唯一将抗体Fc段经基因工程改造、去除FcγR结合能力的PD-1单抗，可避免单抗与巨噬细胞上的FcγR结合，从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。 RATIONALE 102研究在中国16个中心启动，旨在评估替雷利珠单抗在组织学及细胞学诊断的晚期/转移性实体瘤中国成人患者（≥18岁）中的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。第一阶段主要研究终点为根据NCI-CTCAE V.4.03评估替雷利珠单抗的安全性、耐受性、药代动力学及Ⅱ期研究推荐剂量(RP2D)；次要研究终点为抗肿瘤活性及免疫原性反应；第二阶段包括11个实体瘤队列，主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR，per RECIST V1.1），次要研究终点为PFS、OS、DoR、DCR及AE发生情况。 截至2018年12月1日，共有300例患者接受了替雷利珠单抗(200mg Q3W)治疗。中位随访时间为8.1个月（范围0.2-21.9）。大多数患者为男性（n = 207；69％），ECOG评分为1（n = 220；73％）。在288例接受过抗癌药物治疗的患者中（96％），大多数患者接受了两种或两种以上的抗肿瘤药物治疗方案（n = 204，71％），其中23％的患者接受了四种或多种抗肿瘤药物治疗。在整个研究中，从最初诊断到进入研究的中位时间为19.9个月（范围0.4–189.5）。 剂量验证阶段未出现剂量限制性毒性（DLT），替雷利珠单抗的RP2D确认为200mg, Q3W。 替雷利珠单抗的耐受性良好，大多数与治疗相关的不良事件（62％）为1或2级，最常见的TEAE包括贫血（35%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（25%）和谷草转氨酶（AST）升高（22%），3级及以上TEAE发生率为40%，最常见的为贫血（6%），谷氨酰转移酶升(5%)和AST升高(3%)。 免疫相关不良反应发生率为57%，最常见的irAEs包括AST升高(20%)和ALT升高 (18%)，3级及以上irAE发生率仅为11%，其中最常见的为GGT升高(4%)及AST升高(3%)。 在研究的所有患者（n = 300）中，中位OS为11.5个月，中位PFS为2.6个月。 在251例可评估疗效的患者中，有45例（18％）达到了临床缓解，包括一名完全缓解的患者。除鼻咽癌队列（8.3个月）外，其他所有患者均未达到中位缓解持续时间。在多种肿瘤类型中均观察到替雷利珠单抗的抗肿瘤反应。ORR≥15％的适应症包括鼻咽癌（43％），MSI-H / dMMR实体瘤（19％），NSCLC（18％），GC（17％），HCC（17％）和黑色素瘤（15％）。 不同肿瘤类型ORR汇总 CBR定义为持续时间≥16周的确诊CR，部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）的患者比率。CBR≥50％的适应症包括鼻咽癌（81％），NSCLC（54％），RCC（52％），MSI-H / dMMR实体瘤（50％）和HCC（50％）；所有其他适应症的CBR≥25％。无论PD-L1表达如何，在多种肿瘤类型中均观察到对替雷利珠单抗的反应。 RATIONALE102研究显示，替雷利珠单抗耐受性良好，未发生非预期的安全性事件。替雷利珠单抗在多种肿瘤类型中均显示出初步的抗肿瘤活性。在GC，ESCC，NPC和NSCLC的患者中，无论PD-L1肿瘤表达如何，均观察到客观反应，并且在GC和NPC中，PD-L1阳性患者ORR均高于PD-L1阴性患者。基于本研究的数据，目前在不同肿瘤领域开展的多项替雷利珠单抗关键性Ⅲ期研究正在进行中。研究方法
研究结果
研究结论
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